O efeito da reconquista cristã em termos imediatos, revelou-se negativo para a economia da região, pois terminou com o ciclo do comércio com o norte de África e a Andaluzia.
Em 1291, tentando inverter esta tendência, D. Dinis ordenou que se fizesse uma feira na Vila de Loulé, única em todo o Algarve, com a duração de 15 dias, no mês de Setembro.
Esta feira realizava-se no Rossio, frente à Horta D’El Rei, junto à "Porta de Silves". Este novo modelo de economia de base agrícola, submetido a um sistema de trocas a nível regional, não foi suficiente para que a região suprimisse o isolamento e a estagnação que se prolongariam até aos finais do século XIV.
O ambiente desolador em que Loulé se encontrava está expresso nas Actas de Vereação de 1385, pela voz do Camareiro-Mor João Afonso, segundo o qual a Vila estava bastante despovoada, o seu Castelo estava ermo de muralhas e no seu interior existiam bastantes pardieiros. Para minorar a situação, D. João I incentiva, com privilégios especiais, a população residente no termo da Vila a habitar o interior da Cerca e doa o pardieiro, em frente à Igreja de S. Clemente, para construção de um adro.
Ainda segundo as referidas Actas, corria no Concelho a notícia de que o Rei de Castela se preparava para entrar em Portugal. Para precaver um eventual ataque, a Vereação decidiu reparar a Torre que encimava a "Porta de Faro" e levantar as muralhas e ameias do flanco sul do recinto amuralhado.
Esta área foi, até ao séc. XVI e por razões de defesa e de acessibilidade, o principal espaço urbanístico e via de penetração ao interior da Vila. Do Largo da Matriz partia um conjunto de artérias - Rua Martim Farto, Rua da Cadeia e Rua da Matriz - que faziam a ligação aos diferentes equipamentos e espaços públicos da urbe, Alcaidaria, edifício da Vereação, Cadeia e Portas do Castelo.
No período dos "Descobrimentos e Expansão Marítima", a região do Algarve, nomeadamente Loulé, inicia um novo ciclo de crescimento económico. A actividade comercial é reanimada.
No contexto regional, Loulé ocupa um lugar de destaque no plano da exportação do vinho, do azeite, dos frutos secos, do artesanato, do sal e do peixe. Esta prosperidade permitiu que se realizassem importantes obras de recuperação dos espaços públicos e a construção de novos equipamentos. Em 1400, a nascente e fora de portas, construia-se a Igreja de Nossa Senhora dos Pobres.
Em 1422, as muralhas do Castelo são reedificadas por D. Henrique de Meneses, 1º Conde de Loulé. Em 1471, a antiga albergaria é transformada, por ordem de D. Afonso V, no primeiro Hospital do Algarve, para socorrer os soldados feridos que regressavam das campanhas de Tânger.
A norte e também fora de muros, estruturam-se espaços habitacionais organizados entre as ruas do Poço, a Travessa do Outeiro, a Rua da Laranjeira e a Rua do Alto de São Domingos, onde a Visitação da Ordem de Santiago de 1565 refere ter existido a Ermida de São Domingos.
Finalmente e a poente, era construída a Ermida de São Sebastião e, a menos de meia légua do centro urbano e ao cimo do outeiro, erguia-se a Ermida de Nossa Senhora da Piedade.